Teologické závery a rozhodnutia Chalcedónskeho koncilu prijali a uplatňovali v náboženskej politike cisári tak na Východe, ako i na Západe. Tým sa upevnili zväzky a prepojenie medzi cirkevnou autoritou a svetskou mocou. Na druhej strane celý Východ sa ocitol v zmätku a napätiach. Monofyzitizmus si získal veľa prívržencov v radoch kléru i veriaceho ľudu a napriek výsledkom Chalcedónskeho snemu sa očakávaná jednota v Cirkvi nedostavila. Alexandrijskí veriaci na čele so svojím biskupom ostali naďalej prívržencami monofyzitského učenia a katolícky patriarcha bol krátko po návrate do Egypta zavraždený. Takisto vypukla vzbura v Alexandrii a ľudia pozabíjali členov cisárskej posádky. S výnimkou skupinky katolíkov ostali ostatní obyvatelia Egypta monofyzitmi.

Rozdielne náboženstvo sa stalo prostriedkom na vytvorenie svojráznej kultúry. V Egypte vznikla samostatná cirkev, ktorá sa odlúčila od Konštantínopola, vytvorila si vlastnú liturgiu, literatúru a vlastné umenie. Začala používať koptský jazyk a písmo, čím dávala najavo svoje úsilie o politickú samostatnosť. Bol to prvý signál, že náboženské spory tentoraz hlbšie zasiahnu aj do verejného a politického života spoločnosti. Monofyzitizmus sa začal šíriť i v Palestíne a čiastočne tiež v Sýrii, takže ani jeruzalemský patriarchát neostal bez problémov. V mnohých diecézach sa katolícki biskupi udržali len vďaka podpore cisárskeho dvora a vojenských jednotiek, ktoré sa usilovali udržať poriadok. V dôsledku kristologických sporov sa takto v priebehu 5. storočia začali vytvárať vo východných provinciách Rímskej ríše národné cirkvi, ktoré neuznávali ani vieroučnú, ani juristickú autoritu Konštantínopola. K tomu sa pridali vojensko-politické vzbury, ktoré mali väčšinou tiež náboženské pozadie a neušetrili ani hlavné mesto ríše, Konštantínopol. Zdvihla sa tu vlna odporu voči cisárovi Zenónovi a vypuklo proti nemu povstanie, ktoré zo zákulisia rozdúchal Baziliskus.

Paralelne so zápasom Zenóna a jeho odporcov o cisársky trón pretrvávali teologické spory a napätia v cirkvi medzi monofyzitizmom, ktorý vyznávala väčšina kresťanov vo východných provinciách, a chalcedónskym vyznaním silným najmä v Konštantínopole a v západnejších provinciách Východorímskej ríše. Baziliskus krátko po uchopení vlády prijal posolstvo alexandrijských mníchov, ktorí intervenovali na cisárskom dvore, aby sa mohol vrátiť z vyhnanstva patriarcha Timotej. Cisár vyhovel tejto žiadosti a patriarcha sa na ceste z vyhnanstva zastavil na cisárskom dvore a pomohol cisárovi vypracovať okružný list, tzv. Encyklikon. Obežník nariaďoval, aby sa neprijímalo iné vierovyznanie ako Nicejské a zachovávalo to, čo bolo prijaté na Konštantínopolskom a neskôr aj na „rozkolníckom" Efezskom sneme (449), na ktorom sa učenie monofyzitizmu ustanovilo ako záväzná dogma. Takisto požadoval, aby boli odmietnuté závery Chalcedónskeho koncilu, ktorý Efezský koncil jednoznačne odsúdil a vyhlásil ho za neprávoplatný, ako aj tzv. Tomus ad Flavianum, dokument pápeža Leva I. Veľkého obsahujúci kristologické učenie o dvoch prirodzenostiach v Ježišovi Kristovi, božskej a ľudskej, obsiahnutých v jedinej osobe, a to božskej. Cisársky obežník zároveň stanovil, že kto ho nebude zachovávať, má sa považovať za buriča a nepriateľa ríše. V týchto otázkach sa konštantínopolský patriarcha Akácius jednoznačne postavil na stranu Chalcedónskeho koncilu a jeho záverov, čiže proti monofyzitom. Tým si získal sympatie katolícky zmýšľajúceho kléru, ľudu, ako i podporu cisára Zenóna, ktorý sa medzičasom vrátil na trón.

Akácius sa však dostal onedlho do napätia s pápežom pre otázky jurisdikcie. Za dramatických okolností pretrvávajúcich sporov medzi monofyzitmi a katolíkmi pri výbere nového biskupa v Antiochii síce uprednostnil katolíckeho kandidáta, ale potvrdil jeho voľbu bez ohľadu na názor Ríma. Po upozorneniach zo strany pápeža sa Akácius odvolával na Chalcedónsky snem, ktorý podľa článku 28 uznával, že rímsky a konštantínopolský patriarcha sú si rovní. Taktiež odmietal Tomus ad Flavianum pápeža Leva I. a aby nebolo problémov málo, s podporou cisára Zenóna vypracoval tzv. Henotikon - dokument, ktorý obsahoval povrchné teologické formulácie prijateľné i pre monofyzitov, čím im v podstate urobil ústupky v snahe nájsť kompromisné riešenie.

Pápež Simplicius sa dozvedel o tomto dokumente relatívne neskoro, pretože Akácius ho prestal informovať o udalostiach na Východe. Konal v podstate na vlastnú päsť, s vedomím svojej autority patriarchu sídelného mesta cisárov. Pápež najprv protestoval, potom sa dovolával svojich práv na cisárskom dvore a žiadal patriarchu, aby ho pravidelne informoval o vývoji situácie na Východe. Bezvýsledne vyčítal Zenónovi aj Akáciovi návrat monofyzitského biskupa Petra do Alexandrie. Z vývoja situácie vidíme, že Svätá stolica neznamenala mnoho ani pre cisára, ani pre patriarchu.

Problémy ďalej riešil nový pápež Félix III. Poslal do Konštantínopola legátov s listami pre cisára a patriarchu. Žiadal cisára o ochranu prenasledovaných katolíkov v Afrike, kde vládli Vandali, ale najmä vyjadril jasný protest proti Henotikonu a žiadal zosadenie monofyzitského biskupa Petra a jasnú podporu chalcedónskeho vyznania. Patriarchu pozval do Ríma na synodu, aby sa zodpovedal za svoje rozhodnutia. Legáti už boli na ceste, keď pápež dostal list od archimandritu Cyrila, ktorý vyčíta Félixovi nepružnosť v konaní, keď ide o pravú vieru. Pápež poslal za vyslancami list, aby nezačínali vyjednávania, kým sa nestretnú s archimandritom Cyrilom. Tí však boli po príchode do Konštantínopola držaní v izolácii a listiny im boli zhabané. Pod tlakom strachu a úplatkov boli falošne uistení, že v podstate všetko, čo bolo obsahom ich poslania, splnili. Zastrašení legáti sa zaviazali odovzdať pápežovi listy od cisára Zenóna a Akácia. A tak sa napokon celá situácia medzi Rímom a Konštantínopolom zamotala pre intrigy zo strany Akácia a jeho priaznivcov a celá misia legátov sa skončila fiaskom.

Archimandrita Cyril a iní predstavení katolíckych mníšskych komunít poslali do Ríma mnícha Simeona a presbytera Silvána, ktorí oboznámili pápeža so všetkým, čo sa v Konštantínopole stalo ešte pred návratom legátov a ako sa veci v skutočnosti vyvíjali. Rozhorčený pápež zvolal na 28. júla 484 do Ríma synodu, na ktorej sa zúčastnilo 64 biskupov. Synoda pozbavila úradu legátov, ktorí boli následne spolu s patriarchom Akáciom exkomunikovaní. Pápežove kroky však nemali na Akácia žiaden účinok, ba naopak, vyňal pápežovo meno z omšových textov a začal rozkol, ktorý rozdelil Východnú a Západnú cirkev na tridsať rokov.

Tento prvý vážny vnútrocirkevný konflikt len poukazuje na to, ako sa prehlbujúci rozdiel medzi Východom a Západom prejavoval aj v náboženskom cítení a otázkach. Akáciova schizma a s ňou súvisiace ťažkosti boli predzvesťou neskorších problémov, ktoré medzi Konštantínopolom a Rímom nastali v 9. a najmä na začiatku 11. storočia.