Po smrti Jána Chryzostoma-Zlatoústeho (344 - 407), ktorý počas svojho pôsobenia v Carihrade upevnil víťazstvo Nicejského vyznania viery, bola celá prvá polovica 5. storočia poznamenaná teologickými spormi vyvolanými Nestoriovým učením. V Nicei bolo prijaté, že Kristus je súčasne pravý Boh i pravý človek. Diskusia sa však teraz sústredila na otázku, v akom pomere sú obidve prirodzenosti v Kristovi.

V Antiochii, v kolíske arianizmu, naďalej zdôrazňovali, že obe prirodzenosti v Kristovi treba odlíšiť, pričom významnejšia je Ježišova ľudská prirodzenosť. Zástancom tohto názoru bol Diodoros, ktorý od roku 376 pôsobil ako biskup v Tarze v Kilikii. Ťažisko svojho záujmu celkom preniesol na Ježiša ako človeka.

Keď sa carihradským patriarchom stal Nestorios, narazilo jeho učenie na odpor a vyvolalo veľké spory. Nestorios u Ježiša príliš oddeľoval ľudskú a božskú stránku, pričom významnejšia bola podľa neho len Ježišova ľudská prirodzenosť. V dôsledku toho popieral, žeby Mária bola Bohorodička, pretože porodila len človeka Ježiša. Mala by sa preto označovať nie ako Bohorodička (Theotokos), ale len Kristorodička (Christotokos). Do sporu s ním sa zapojili najmä alexandrijskí biskupi, ktorí v Atanáziovom duchu obraňovali nicejskú pravovernosť. Nestoriánske učenie odsúdil aj rímsky biskup Celestín roku 428. Iniciatívu však prevzal alexandrijský patriarcha Cyril, ktorý poslal dvanásť článkov Nestoriovi s hrozbou jeho zosadenia, ak ich nepodpíše. Cisár Teodózius II. chcel spor ukončiť, a preto roku 431 zvolal tretí ekumenický koncil do Efezu, pevne dúfajúc, že alexandrijský útok odrazí. Ale Cyril rôznymi nekalými spôsobmi, intrigami i podplácaním dvoranov strhol väčšinu prítomných na svoju stranu a Nestorios bol zosadený.

Cyril Alexandrijský zastával teologicky jednostranné hľadisko. V snahe umenšiť význam Kristovej ľudskej prirodzenosti, ktorú zdôrazňovala Antiochijská teologická škola a nestoriáni, dospel k vyhlasovaniu len jedinej, a to božskej prirodzenosti Ježiša Krista na úkor jeho ľudskej stránky. Tak sa jeho monofyzitizmus stal podobnou krajnosťou ako na opačnej strane ariánska a nestoriánska heréza. Keď Cyrilovo monofyzitické učenie začal v Carihrade šíriť Eutyches, ihneď získal podporu alexandrijského patriarchu Dioskora, ktorý bol Cyrilovým nástupcom. Teraz však rímsky biskup a pápež Lev I. Veľký (440 - 461) zakročil a z dogmatických dôvodov odmietol Cyrilovu monofyzitickú náuku. Cisár Teodózius II. neskrýval rozpaky nad toľkými spormi, a roku 449 zvolal ďalší koncil do Efezu. Ten mal však škandalózny priebeh, keď Dioskoros svojím správaním celkom predčil svojich alexandrijských predchodcov a násilím prinútil koncil, aby uznal monofyzitizmus. Cisár síce nátlaku ustúpil, ale nezabránil ďalším nezhodám a krízam, ktoré nastali po jeho smrti.

Jeho nástupca Markianos bol nútený zvolať 4. ekumenický koncil, ktorý sa konal v Chalcedone (451). Ten zrušil všetky závery z predošlého koncilu a Dioskora zosadil. Podľa návrhu pápeža Leva I. Veľkého bolo presne formulované vyznanie viery, v ktorom je Kristus označený ako „jediný v dvoch prirodzenostiach, a to nezmiešane, nepremenne, nerozdielne a nerozlučne." Mystický monofyzitizmus bol odsúdený bez toho, aby bola priznaná správnosť duofyzitizmu ako druhej krajnosti, ktorý vyzdvihoval len ľudskú stránku Kristovej osoby. Chalcedonské vyznanie sa tak stalo pre budúcnosť cirkvi základom akejkoľvek ortodoxie.